ВЛИЯНИЕ ТАБАКОКУРЕНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ.

По данным ВОЗ, среди людей среднего возраста курение является одним из лидирующих факторов риска заболеваемости и преждевременной смертности, причем у женщин это второй по значимости фактор риска после высокого артериального давления. Если у взрослых курение приводит к риску развития различных системных заболеваний, то во время внутриутробного развития эффекты материнского курения могут приводить к непоправимым нарушениям развития плода и сказываются на здоровье и развитии новорожденного, качестве его последующей жизни.

 Так, внутриутробное воздействие табачного дыма связывают с недостаточностью легочных функций и повышением астматических симптомов в детстве, низким весом при рождении, орофасциальными расщелинами, синдромом внезапной глухоты у новорожденных, срединным отитом, нейроповеденческими нарушениями и др. Установлено, что курение матери во время беременности действует как экзогенный фактор, который препятствует нормальному внутриутробному развитию плода в дозозависимой манере

Механизм действия химических соединений табачного дыма на ткани-мишени женского организма может быть реализован различными путями • уменьшение продукции и ослабление эффектов классических эстрогенов (антиэстрогенное действие);

• усиление образования катехолэстрогенов;

• снижение чувствительности периферических тканей к эстрогенам;

• изменение биосинтеза стероидов за счет вмешательства в сигнальные системы;

• изменение количества стероидных рецепторов в клетках;

• связывание с рецепторами эстрогенов без последующей активации (антиэстрогенное

действие);

• связывание с рецепторами ароматических углеводородов (AhR) и последующее изменение биосинтеза цитохрома Р450

Полагают, что антиэстрогенный эффект табакокурения обусловлен преимущественным влиянием на внегонадную продукцию эстрогенов. Она является результатом ароматизации надпочечниковых и яичниковых андрогенов в печени, мышцах, жировой ткани. Ингибирующее действие компонентов табачного дыма на биосинтез стероидов обусловлено, прежде всего, подавлением активности ферментов, в первую очередь ароматазы (эстрогенсинтетазы) как ключевого фермента биосинтеза эстрогенов. 

Установлено также, что ткани органов репродуктивной системы курящих женщин отличаются меньшей гормоночувствительностью по сравнению с некурящими. В эндометрии курящих женщин, больных раком тела матки, снижено содержание эстрадиола, а в тканях опухоли у больных раком молочной железы регистрируется выраженная тенденция к снижению активности эстрогенсинтетазы. Не оказывая существенного влияния на концентрацию классических эстрогенов (типа эстрадиола) в общей циркуляции, курение приводит к «обеднению» ими тканей мишеней женского организма.

Под воздействием табачного дыма ослабевает специфический гормональный эффект эстрогенов индукция синтеза новых молекул рецепторов прогестерона. Так, особенностью рецепторного статуса опухолей молочной железы у курящих женщин репродуктивного возраста является дефицит прогестероновых рецепторов (ПР) при сохранности эстрогеновых (ЭР+), то есть преобладание фенотипа ЭР+, ПР. Присутствие в опухоли рецепторов эстрогенов или прогестерона фактор, влияющий на выживаемость больных раком молочной железы. Преимущественное возникновение злокачественных опухолей типа ЭР+, ПР у курящих женщин (что эквивалентно невозможности передачи эстрогенного сигнала или недостаточной индукции эстрогензависимых белков рецепторов прогестерона) свидетельствует об ослаблении гормонального эффекта эстрогенов на фоне курения и проявлении их более «жесткого» генотоксического действия. 

Компоненты табачного дыма способны модифицировать метаболизм эстрогенов в сторону усиления образования их катехолдериватов. Эстрогены катаболизируются в основном в реакциях гидроксилирования. Среди их метаболитов заслуживают внимания 4гидроксиэстрон и 16α гидроксиэстрадиол, обладающие эстрогенной и канцерогенной активность. У женщин, курящих сигареты, усилена реакция 2гидроксилирования эстрадиола. Повышение активности 2гидроксилазы эстрогенов обнаружено в тканях рака эндометрия и опухолей молочной железы курящих женщин. Усиленное образование 2гидроксиэстрогенов, не являющихся канцерогенами и генотоксикантами, приводит к угнетению активности катехол-0-метилтрансферазы и препятствует инактивации 4гидроксиэстрогенов, обладающих выраженными канцерогенными и генотоксическими свойствами. В результате происходит накопление последних, и их концентрация в ткани-мишени возрастает. Наиболее мощной канцерогенной активностью среди катехолэстрогенов обладает 4гидроксиэстрон. В ходе метаболизма катехолэстрогенов образуются свободные радикалы (супероксидный анион, гидроксил и др.). Они обладают повреждающим действием на белковые макромолекулы и ДНК и, воздействуя на ткани, уменьшают в них запасы антиоксидантов. Образующиеся из табачной смолы семихиноны индуцируют образование других свободных радикалов. Окислительные метаболиты играют ведущую роль в табачном канцерогенезе в органах репродуктивной системы женщины. Опосредованное катехолэстрогеновым свободнорадикальным механизмом повреждение ДНК (генотоксический эффект) нарушает генетическое кодирование клеток и приводит к их злокачественной трансформации. Число одноцепочечных разрывов ДНК значительно возрастает при суммации влиянии катехолэстрогенов, табачной смолы и окиси азота, входящей в состав газообразной фазы табачного дыма. Следует отметить, что курящие женщины более чувствительны к индукции повреждений ДНК, чем курящие мужчины. ДНК повреждающему эффекту курения могут также способствовать продукты гидроксилирования белков и липидов, образование которых усиливается под воздействием табачного дыма. Кроме того, у курящих женщин ослаблена репарация повреждений ДНК, индуцированных другими соединениями. 

Установлено, что продолжительное табакокурение является одним из индукторов феномена переключения эстрогенного эффекта (ФПЭ). Он характеризуется ослаблением гормональных свойств эстрогенов и усилением их генотоксического (ДНК повреждающего) действия под влиянием химических соединений табачного дыма. Превалирование генотоксического компонента создает условия для возникновения заболеваний, в механизме развития которых повреждение ДНК играет определяющую роль, гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы курящей женщины. Сочетанное воздействие табачного дыма и эстрогенов на фоне снижения гормоночувствительности тканей мишеней женского организма создают условия для клинически более «жесткого» течения опухолевого процесса, проявляющегося прогредиентностью, большей агрессивностью и меньшей гормонозависимостью.

С курением связан повышенный риск женского бесплодия. Вероятность зачатия у женщин, потребляющих табак, в среднем на 25% ниже, чем у некурящих. Проникая в различные органы и ткани, никотин и другие химические соединения изменяют рН биологических сред, что препятствует процессу оплодотворения. Курение нарушает также процесс нидации оплодотворенной яйцеклетки. У женщин, выкуривающих более 20 сигарет в день, в три раза выше риск непроходимости маточных труб по сравнению с некурящими. Установлено, что курящие женщины в большей степени подвержены воспалительным заболеваниям внутренних половых органов, что также снижает их фертильность. Табакокурение во время беременности одна из причин ее самопроизвольного прерывания в ранние сроки. Неблагоприятное воздействие табачного дыма на плод проявляет низкой массой тела ребенка при рождении, повышенной частотой мертворождений и неонатальной смертности.

Существует причинная связь между курением и нарушением менструальной функции. У курящих женщин чаще встречаются дисменорея и вторичная аменорея, более выражен предменструальный синдром. Менструальный цикл отличается нерегулярностью. Характерно более раннее (в среднем на 1, 2 года) наступление менопаузы, что обусловлено антиэстрогенным эффектом табака. Кроме того, полициклические ароматические углеводороды могут вызывать атрезию овариальных фолликулов, способствуя прекращению менструаций у курящих женщин.

Курение увеличивает риск развития болезней, связанных с дефицитом эстрогенов. Высокой чувствительностью к эстрогенам отличается костная ткань, которая содержит эстрогеновые рецепторы. Доказано, что эстрогены ингибируют резорбцию костей, в то время как курение усиливает резорбтивные процессы и подавляет костеобразование. У курящих женщин в постменопаузе чаще наблюдается остеопороз и повышена вероятность переломов костей. Наряду с дефицитом эстрогенов, снижению минеральной плотности костей способствуют резистентность к кальцитонину и нарушения метаболизма витамина Д, характерные для женщин, потребляющих табак. Выявлена обратная связь между длительностью табакокурения и плотностью костной ткани. При стаже курения более 20 лет снижается уровень общего кальция в крови. Остеопороз чаще встречается у курящих женщин, не получающих заместительную гормональную терапию в постменопаузе. 

Табак один из наиболее распространенных в современной человеческой популяции источников канцерогенов. В последние годы получены данные, свидетельствующие о причинной связи табакокурения и рака шейки матки. Установлено, что табак  независимый от инфицированности вирусом папилломы человека фактор риска развития рака шейки матки. В клетках эпителия шейки матки курящих женщин выявлено значительное увеличение аддуктов табакспецифичных нитрозосоединений с ДНК. Это служит подтверждением роли табака в этиологии рака шейки матки. Существенную роль играют длительность и интенсивность табакокурения. Melikian et al. обнаружили в клетках слизистой оболочки шейки матки курящих женщин метаболиты бензпирена и соответствующие аддукты ДНК. С курением ассоциирована локализация плоскоклеточного рака в эктоцервиксе. Заслуживает внимания тот факт, что сочетание курения и продолжительного приема пероральных контрацептивов повышает частоту повреждений ДНК и концентрацию ее аддуктов в клетках эпителия шейки матки. 

Имеются сообщения об увеличении риска развития у курящих женщин рака яичника наиболее агрессивной злокачественной опухоли женских гениталий. Рак яичника относится к группе гормонозависимых опухолей. Наряду с несомненной ролью эндокринно обменных нарушений в развитии патологии, в последние годы получены доказательства связи табакокурения с возникновением муцинозных опухолей яичника. Выявлена прямая зависимость между величиной относительного риска развития рака яичника и количеством выкуриваемых сигарет.

Курение в период первой беременности значительно повышает риск развития рака молочной железы, особенно в возрасте 26-45 лет. Дифференцировка клеточных элементов молочной железы достигает своего пика после первых родов и лактации с последующим регрессом в период менопаузы. Предполагают, что воздействие канцерогенов табачного дыма происходит на фоне активного роста и размножения клеток молочной железы беременной женщины. Этот фактор в значительной мере определяет повышенный риск онкологической патологии. Доказательством канцерогенности табака и его роли в развитии рака молочной железы послужило достоверное увеличение риска опухоли у длительно (более 40 лет) и интенсивно (не менее 20 сигарет в день) курящих женщин. Рак молочной железы гормонозависимая опухоль. Более высокий уровень эстрогенов в менопаузе сопряжен с более высоким риском развития злокачественного заболевания. Как отмечалось ранее, продолжительное табакокурение оказывает антиэстрогенный эффект, обусловленный, прежде всего, нарушением продукции и обмена эстрогенов. Следовательно, при многолетнем потреблении табака эстрогенная стимуляция тканей может ослабевать. Логично было бы ожидать снижение риска рака молочной железы у курящих женщин с возрастом, однако подобное явление не наблюдается. По мнению Л.М.Берштейна, повышенный риск возникновения злокачественной опухоли определяется не только эстрогенами и избыточной стимуляцией ими ткани мишени. Важную роль в канцерогенезе играют полициклические ароматические углеводороды табачного дыма, способные усиливать конверсию андрогенов в эстрогены и превращение последних в катехолдериваты. Изменяя стероидогенез, уровень медиаторов в гипоталамусе и, следовательно, секрецию некоторых гормонов гипофиза (прежде всего пролактина), полициклические ароматические углеводороды реализуют свой канцерогенный эффект в тканях молочной железы. В то же время установлено умеренное повышение риска развития рака молочной железы у курящих женщин, получавших заместительную гормональную терапию в менопаузе.

Негативное влияние табакокурения на состояние органов женской репродуктивной системы не вызывает сомнений, но при этом нельзя не отметить некоторые особенности течения патологии у курящих женщин, требующие объяснения. Так, у женщин, потребляющих табак, редко наблюдаются токсикозы беременности. Имеются сообщения о том, что курение до и во время беременности связано с пониженным риском гипертензии беременных и преэклампсии. Более того, установлена обратная зависимость «доза-эффект»: чем больше продолжительность курения до беременности и выше интенсивность курения (количество выкуриваемых сигарет), тем ниже риск развития артериальной гипертензии во время беременности. Ю. Дзян и соавт. (2017) отмечают, что до сих пор не подтверждена ни одна гипотеза, объясняющая механизм этой взаимосвязи. Правда, в одной из работ, опубликованных более 30 лет назад, содержится информация о том, что курение снижает риск преэклампсии из-за гипотензивного действия тиоцианата табачного дыма. Возможно, это и есть ответ на вопрос о связи между курением и сниженным риском гипертензии во время беременности. Следует подчеркнуть, что в рандомизированных контролируемых исследованиях у курящих мужчин пока также не доказана причинная связь между табакокурением и артериальной гипертензией, хотя ежегодно в мире регистрируются сотни тысяч смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в результате курения.

Существует еще одна особенность патологии репродуктивной системы, привлекающая к себе внимание. У курящих женщин в два раза ниже риск развития рака эндометрия по сравнению с некурящими. Эндометрий -гормонозависимая ткань, обладающая способностью не только циклически обновлять почти весь клеточный состав, но и чутко реагировать на влияние эстрогенов, вызывающих пролиферацию эпителия. Согласно современной концепции гормонального канцерогенеза, избыточная эстрогенная стимуляция эндометрия в сочетании с недостаточностью гормона желтого тела создает условия, при которых возрастает риск рака тела матки под воздействием истинного канцерогена. Ингибирующее действие табачного дыма на метаболизм стероидных гормонов, в первую очередь эстрогенов, снижает риск развития злокачественного новообразования у курящих женщин (но только в постменопаузе). Кроме того, среди женщин, потребляющих табак, не зарегистрировано повышение риска рака эндометрия по мере увеличения массы тела, в то время как у некурящих женщин эта связь прослеживается отчетливо. Имеются сообщения о трехкратном повышении риска развития рака эндометрия при увеличении весо- ростового индекса с 20 до 35. Рак тела матки - единственная форма рака, в отношении которой установлена отрицательная связь с табакокурением. Однако курение влияет не только на частоту онкологической патологии, но и на свойства опухоли. Табакокурение подавляет противоопухолевую защиту организма, способствуя прогрессированию рака тела матки. Хотя злокачественная опухоль данной локализации встречается у курящих женщин реже, чем у некурящих, клиническое течение болезни на фоне курения отличается большей агрессивностью, меньшей гормонозависимостью, что делает прогноз для жизни крайне неблагоприятным. Эти особенности течения рака тела матки обусловлены способностью компонентов табачного дыма модифицировать эффект эстрогенных гормонов, ослабляя их гормональное и усиливая генотоксическое (ДНК-повреждающее) действие. Многие исследователи отмечают, что табакокурение может не только изменить структуру онкологической патологии в популяции в сторону уменьшения доли гормонозависимых опухолей, но и ухудшить прогноз рака органов репродуктивной системы женщин. Эта проблема приобретает особую актуальность в последние годы в связи с неуклонным ростом числа курящих женщин. 

Анализируя медицинские и социальные последствия табакокурения для здоровья женщин, следует еще раз подчеркнуть особую подверженность женского организма негативному воздействию табачного дыма и наносимый им непоправимый ущерб.